Научный руководитель: академик НАН РК Ахматуллина Н.Б.
Цель проекта: Создание фундаментальных основ молекулярного дизайна оригинальных (уникальных) отечественных препаратов с антивирусной и антимикробной активностью в ряду насыщенных азагетероциклов.
Основные задачи:
1.Используя современные методы тонкого органического синтеза, включающие подходы «зеленой химии», разработать синтетические пути получения новых потенциальных противоинфекционных соединений;
2.Синтезировать и идентифицировать серии новых химических соединений в гомологическом ряду насыщенных азотистых гетероциклов;
3.Изучить противомикробную активность образцов синтезированных веществ, включая их резистентные формы;
4.Изучить цитотоксичность, эмбриотоксичность и мутагенную активность отобранных соединений;
5.Провести анализ «тонкая химическая структура – биологическая активность»;
6.Разработать рекомендации для проведения расширенных биологических исследований наиболее активных веществ с целью создания на их основе лекарственных препаратов с противоинфекционным действием;
7.Провести патентно-лицензионную работу.
Основные результаты:
- Наработан ряд ключевых синтонов – карбо- и азагетероциклических кетонов и их оксимов. Проведена модификация синтонов в потенциальные БАВ; разработаны методы введения различных функциональных группировок в молекулы исходных синтонов, приводящих к новым насыщенным моно- и би- пиперидинам — потенциальным противоинфекционным средствам, исследована их структура с использованием методов инфракрасной спектроскопии и спектроскопии ЯМР; показано, что в условиях MW излучения алкилирование циклогексанонкетоксима с бромистым пропаргилом протекает с осмолением реакционной смеси, время реакции значительно сокращается по сравнению с классическими условиями. Проведена первичная оценка специфической активности всех препаратов in vitro и in vivo.
- Выявлена антимикробная активность 15 препаратов, изучены их токсичность, мутагенность. Отобраны перспективные соединения, обладающие широким спектром противоинфекционной активности, в том числе противотуберкулезной активностью в отношении мультирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ): ПВТ-40 и ПВТ-43. На модели экспериментального туберкулеза у лабораторных животных (морские свинки) изучена активность препарата ПВТ-40, получены данные, позволяющие сделать вывод о противотуберкулезной эффективности препарата ПВТ-40 в дозе 50мг/мл, сравнимым с эффектом применения противотуберкулезного препарата рифампицин. В рамках доклинических испытаний препарата ПВТ-40 определена эмбриотоксичность на лабораторных животных (белые мыши) и исследованы аллергизирующие свойства на беспородных белых крысах. Препарат ПВТ-40 не проявил эмбриотоксического и аллергизирующего действий в эффективной дозе (50 мг/мл).
- Разработаны технологические рекомендации путей синтеза противоинфекционных и/или противотуберкулезных БАВ изучаемого ряда соединений. Для проведения полного комплекса доклинических медико-биологических исследований рекомендованы препараты ПВТ-40 и ПВТ-43.
Источник финансирования: РГП «Национальный центр биотехнологии» КН МОН РК
Объем финансирования: 2009 г. – 4000,0 тыс.тенге, 2010 г. – 4400,0 тыс. тенге.
